Bár az egyiptomi, a görög orvosok is ismerték már a cukorbetegség tüneteit, azok okának felismerésére, még inkább a betegség kezelésének a lehetőségeire az orvosoknak és a betegeknek egészen a múlt század húszas évtizedéig, vagyis az inzulin felfedezéséig várniuk kellett.
Az inzulin felfedezése
A 19. század utolsó harmadában egy Langerhans nevű orvostanhallgató fedezte fel a hasnyálmirigy felületén azokat a szigetszerű szövetcsoportosulásokat, amelyekről húsz év múlva derült ki, hogy valójában milyen szerepet játszanak a szervezet emésztési folyamataiban, a cukoranyagcsere szabályozásában. Hosszas vizsgálatok bebizonyították, hogy az utóbb róla elnevezett Langerhans-szigetek inzulint termelnek, amely életfontosságú a cukoranyagcsere folyamatában. Az is világossá vált, hogy az inzulintermelés zavara, illetve hiánya a páciens súlyos betegségét, szövődmények sorának a megjelenését és végső soron a halálát eredményezi.
A diabétesz tüneteit kezdetben különféle diétákkal, illetve éheztetéssel próbálták kordában tartani, ami a leginkább életmódbeli problémák, mint az elhízás, inaktív életmód miatt megbetegedett, úgynevezett 2-es típusú betegeknél hozott látványos javulást. A szigorú diéta, a tartós koplalás olykor teljesen megszüntette a betegség tüneteit. Viszont csak gyenge mértékben javított az 1-es típusú, inzulinpótlásra szoruló cukorbetegek állapotán. A számukra valóban hatékony kezelési módra még várni kellett.
Inzulingyártás
Az inzulin állati hasnyálmirigyből való kivonása, azonosítása, majd tömeggyártása a XX. század egyik sikertörténete, hiszen az 1920-as évekig az inzulinfüggő cukorbetegség halálos kórnak számított. Hogy minden cukorbeteg szinte a kezdetektől hozzájuthat inzulinadagjához, abban nem kis szerepe volt a felfedezők önzetlenségének is: Banting és Best az inzulin szabadalmát nem védte le, szabadon elérhetővé tették, ami kedvezett az inzulingyártás igen gyors megindulásának és az inzulinkezelés elterjedésének.
Az inzulingyártás alapjául évtizedekig a felfedezők, a kanadai Banting, Best és Collip eljárása szolgált. Az inzulint sertés, illetve szarvasmarha hasnyálmirigyéből vonták ki. Az állatok levágását követően a hasnyálmirigyet azonnal lefagyasztották, darabolták, és savanyú közegben alkoholos kivonatot készítettek. Semlegesítés után eltávolították a kicsapódó fehérjéket, az alkoholt és a zsírokat, végül a kapott oldatból konyhasó hozzáadásakor az inzulin is kicsapódott. Az így nyert készítmény 80–90 százalék kristályos inzulint tartalmaz. Ez a készítmény a klasszikus gyors hatású inzulin.
Állati szervek feldolgozása a Richter Gedeon Vegyészeti
Gyárban, az inzulin előállítása során (1926 körül)
Inzulinnal kapcsolatos kutatások
A sertés-, illetve szarvasmarha-hasnyálmirigyből előállított inzulin sok ember életét mentette meg, azonban az állati eredetű szennyezőanyagok egyeseknél allergiás reakciót váltottak ki. Nehézséget okozott a gyors hatású inzulinnal az étkezések utáni és az étkezések közti egyenletes vércukorszint biztosítása. Így aztán a jobb készítmények előállítása érdekében tovább folytak az inzulinnal kapcsolatos kutatások.
Három évtizeden át használták a szarvasmarha-inzulint, amikor 1953-ban sikerült meghatározni az aminosavak pontos összetételét és sorrendjét: az 51 aminosavat tartalmazó molekula két (A és B) láncból áll, amelyeket úgynevezett kénhíd köt össze. Nemsokára megállapították az emberi (humán) inzulin aminosav-sorrendjét is, majd pedig pontos térbeli szerkezetét. Összevetve az addig használt inzulinokkal kiderült, hogy a sertésinzulin csupán egyetlen, a marhainzulin pedig három aminosavban tér el az emberétől.
1967-ben megállapították, hogy az inzulin a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben, a 85 aminosavból álló proinzulinból keletkezik, miután lehasad belőle az úgynevezett C-peptid. A C-peptid mérését a mai napig használják a saját inzulintermelés meghatározására. Végül sikerült a 11. kromoszómán azonosítani a humán inzulin génjét.
Újabb inzulinkészítmények
A kutatási eredmények birtokában az emberi inzulinnal azonos humán inzulin előállítása először szintetikus úton történt a nyolcvanas évek elején. Az állati hasnyálmirigyből előállított sertésinzulinban kicserélték azt az egyetlen aminosavat, amely különbözött az emberétől. A módszer azonban nem volt gazdaságos, így nem terjedt el.
Végül a genetika és a géntechnológia robbanásszerű fejlődése hozott megoldást a 80-as években. 1987-ben az emberi vastagbélben normálisan is jelen levő Escherichia coli baktériumba beültetették az emberi inzulin génjét. A baktérium által termelt molekula teljesen megegyezik az emberi szervezetben található úgynevezett humán inzulinnal. 1991-től közönséges sütőélesztőbe bejuttatott szintetikus DNS segítségével is gyártanak inzulint. Napjainkra a géntechnológiával előállított készítmények teljesen kiszorították az állati inzulinokat. Magyarországon 1996-ban fejeződött be a cukorbetegek átállítása humán inzulinokra – az újonnan diagnosztizált cukorbetegek ma már csak humán inzulint kaphatnak.
A még tökéletesebb inzulin
A géntechnológia az orvosok kezébe adta a gyógyszert, azonban néhány problémára még mindig nem született megoldás:
- A hagyományos gyors hatású inzulin beadása után fél órát kell várni az étkezéssel, ugyanis a bőr alá adott inzulin felszívódása késik, mert a beadás helyén az inzulinmolekulák hatosával úgynevezett hexamerré kapcsolódnak össze, ami a vérbe való felszívódást lassítja. A felszívódáshoz a hexamereknek előbb le kell bomlaniuk különálló inzulinmolekulákra. A hexamerképződésért az inzulin B-lánca a felelős.
- A sok cukorbeteg bevonásával végzett tanulmányok rávilágítottak, hogy a szövődmények elkerülése érdekében az egészséges szervezetét minél jobban megközelítő vércukorszintet kell biztosítani, ami a hagyományos inzulinnal nehezen megoldható.
- A hagyományos inzulinkezelés igen merev étkezési és életvezetési követelményeket támaszt a beteggel szemben, a betartásra azonban nincs mindig mód.
Az elvárásoknak jobban megfelelő készítmények előállításához egyrészt segédanyagok hozzáadásával, másrészt az inzulinmolekula módosításával (ún. inzulinanalóg) változtatták meg az inzulin felszívódási idejét, így a hatástartamot is. Az inzulinanalógok szerkezete kismértékben eltér az eredeti molekulától, de biológiai hatása megegyezik azzal. A módosításnak köszönhetően egyes inzulinanalógok azonnal felszívódnak a beadás helyéről, mert a molekulák nem kapcsolódnak egymáshoz, míg mások szerkezetét úgy változtatták meg, hogy felszívódásuk és hatásuk elhúzódó legyen.
Korszerű inzulinkészítmények
Az inzulinkészítmények egy része hagyományos, az emberi inzulinnal teljesen megegyező humán inzulint, más részük inzulinanalógokat (módosított inzulinmolekulákat) tartalmaz. Fontos tudni, hogy minden készítmény esetében más és más a hatás felléptéhez szükséges idő, illetve a hatás időtartama, a biológia hatásuk azonban azonos a humán inzulinnal. Beadásuk injekció formájában történik.
Gyors, ultragyors és elhúzódó hatású készítmények vannak forgalomban. A gyors hatású készítmények elsősorban az étkezések okozta vércukor-emelkedés csökkentésére szolgálnak, míg a hosszú hatástartamú készítményekkel az étkezéstől független vércukorszintet lehet beállítani. Az elhúzódó hatású inzulinok alkalmazásával csökkenthető az injekciók száma.
Gyors hatású humán inzulin
Az emberi inzulinnal teljesen megegyező, gyorsan ható és rövid hatásidejű készítmény. Az injekciót 15–20 perccel az étkezés előtt vagy közvetlenül az étkezés után kell beadni. A maximális hatását 2–4 óra múlva éri el, a hatástartama 6–8 óra.
Inzulinampulla a ‘20-as évekből
Ultragyors hatású inzulinulinalóg
Az ultragyors hatású inzulinkészítmények módosított inzulinmolekulákat tartalmaznak, a hagyományos inzulinnál gyorsabban érik el maximális hatásukat és a hatástartamuk is rövidebb. Az ultragyors inzulinkészítmények kevésbé hajlamosak a hexamer-képződésre, és így az inzulin a beadás után röviddel a véráramba jut. Az első forgalomba került inzulinanalóg a liszpro-inzulin, majd ezt követte, az aszpart-inzulin, ill. a glulizin.
Az ultragyors inzulinkészítmények előnye, hogy az injekció beadása után azonnal el lehet kezdeni az étkezést. A hatásuk gyorsabban lecseng, mint a hagyományos inzuliné, ami azonban azzal is jár, hogy az étkezés után könnyebben alakulhat ki hiperglikémia (emelkedett vércukorszint).
Elhúzódó hatású inzulinok
A felszívódási idő elhúzódó hatást biztosító megnövelését az inzulinmolekulához adott segédanyagokkal (zink, protamin), illetve molekulaszerkezeti módosításokkal érik el.
Az első tartós hatású (zink-protamin insulin) inzulint Hagedorn 1936-ban fejlesztette ki. Kristályos humán inzulint lazacspermiumból kivont fehérjével (protamin) és cinkkel keverte össze, ezzel sikerült elérnie a felszívódás elhúzódását és a tartósabb hatást. Az ő nevéhez fűződik az első semleges vegyhatású, stabil tartós hatású inzulinkészítmény (NPH = Neutralis Protamin Hagedorn) is.
Az úgynevezett közepes hatástartamú humán inzulin 1–3 óra múlva kezd hatni, maximális hatását 6–10 óra múlva éri el, és 9–18 óráig hat. Segítségével pótolható a szervezet alap-, a szénhidrátok felvételétől független inzulinszükséglete (bázisinzulin). Az injekciót általában reggel és/vagy este kell beadni az étkezéstől függetlenül.
A hosszú hatástartamú humán inzulinoknak az első 6 órában alig van számottevő hatásuk, de a hatásidejük hosszú, 24 óránál nagyobb. A középhatásúakhoz hasonlóan a táplálék felvételétől független inzulinszükségletet fedezik, ezeket az inzulinokat elég naponta egyszer, általában este beadni.
Hosszú hatástartamú inzulinanalógok: a glargin és a detemir.
Gyárilag előkevert inzulinok
Az előkevert, ún. premix készítmények gyors és a közepes hatástartamú inzulinok meghatározott arányú kombinációi.
Előnyük, hogy egy injekcióval lehet a kettőt a szervezetbe juttatni, csökkentve az injekció helyén esetlegesen kialakuló szövődményeket.
Szabó Zsuzsa
Forrás: diabetes.hu, Gyógyhír Magazin